煙酰胺單核苷酸 (NMN) 是一種核苷酸，因其作為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 生物合成中間體的作用而廣為人知。NMN 已在臨床前研究中證明了幾種有益的藥理活性，這表明它具有潛在的治療用途。其主要通過參與 NAD+ 生物合成來介導(dǎo)，NMN 的藥理活性包括其在細(xì)胞生化功能、心臟保護(hù)、糖尿病、阿爾茨海默病和與肥胖相關(guān)的并發(fā)癥中的作用。

NMN 是一種生物活性核苷酸，由磷酸基團(tuán)與含有核糖和煙酰胺的核苷反應(yīng)自然形成。在人體細(xì)胞中，NMN 可作為細(xì)胞能量的來源。由于 NMN 是 NAD+ 生物合成的中間產(chǎn)物，因此首先我們需要關(guān)注 NAD+ 的生物合成，以便正確理解 NMN 的合成。

這種特殊的生物合成途徑對(duì)于闡明可以補(bǔ)償 NAD+ 缺陷的機(jī)制非常重要。NAD+ 在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中通過三種不同途徑合成：1) 從頭合成途徑 - 從色氨酸合成，2) 補(bǔ)救途徑 - 從煙酰胺或煙酸合成，或 3) NR 的轉(zhuǎn)化，其中， NMN 是后兩種途徑里的中間副產(chǎn)品。

▲哺乳動(dòng)物細(xì)胞中煙酰胺單核苷酸的生物合成途徑。

補(bǔ)救途徑在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中占主導(dǎo)地位，生物合成后，NAD+ 很容易通過腸壁吸收。在小鼠模型的幫助下，發(fā)現(xiàn) NMN 從腸道吸收進(jìn)入血液循環(huán)在 2-3 分鐘內(nèi)開始，并在 15 分鐘內(nèi)完全吸收到組織中。然后它會(huì)立即轉(zhuǎn)化并以 NAD+ 的形式儲(chǔ)存在肝臟、骨骼肌和皮質(zhì)等組織中。肝臟 NAD+ 含量的增加會(huì)持續(xù)約 30 分鐘。施用 NMN 六個(gè)月后，可以在肝臟和棕色脂肪組織中觀察到這種 NAD+ 濃度升高，但在骨骼肌和白色脂肪組織中則觀察不到。

在進(jìn)入哺乳動(dòng)物細(xì)胞之前，NMN 會(huì)經(jīng)歷去磷酸化以產(chǎn)生 NR。具有焦磷酸酶和 5'-外核苷酸酶活性的細(xì)胞外受體 CD73 進(jìn)行反應(yīng)。哺乳動(dòng)物細(xì)胞具有促進(jìn) NR 進(jìn)入的平衡核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或 ENT。然后新形成的 NR 在哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)充當(dāng)外源性 NAD+ 前體（下圖），在此之后，普遍表達(dá)的 NRK1 有助于隨后將 NR 轉(zhuǎn)化為 NMN。

NMN 在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的吸收示意圖。

NMN：煙酰胺單核苷酸；

NR：煙酰胺核苷；

NRK 1：煙酰胺核苷激酶 1；

ENT：平衡核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體。

因此 NMN 可以被認(rèn)為是對(duì) NAD+ 的轉(zhuǎn)換具有最重要意義的代謝物之一。

近幾年 NMN 已在包括心肌和腦缺血、神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ。┖吞悄虿≡趦?nèi)的多種臨床前疾病模型中表現(xiàn)出許多有益的藥理活性。

在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)其抗衰老、延長壽命的特性使 NMN 作為潛在的治療候選物更具吸引力 。它的大部分藥理作用是通過促進(jìn) NAD+ 的合成而發(fā)生的，因?yàn)橹苯咏o予高劑量的 NAD+ 有時(shí)會(huì)出現(xiàn)失眠、疲勞和焦慮等副作用，并且與 NMN 相比，它的質(zhì)膜穿透能力較差。

01缺血-再灌注損傷

缺血再灌注會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的組織損傷，對(duì)此，缺血預(yù)處理（IPC）是一種公認(rèn)的預(yù)防策略，SIRT1的激活可以保護(hù)心臟免受缺血和再灌注（I/R）誘導(dǎo)的傷害，SIRT1的脫乙?；富钚匀Q于NAD +，增強(qiáng)NAD +可能會(huì)促進(jìn)SIRT1介導(dǎo)的IPC，補(bǔ)充 NMN 可暫時(shí)恢復(fù)心臟中的 NAD+ 水平。研究人員認(rèn)為NMN在缺血和再灌注條件下可保護(hù)心臟，抑制I/R后梗死周圍區(qū)域的心肌細(xì)胞凋亡，并顯著改善由I/R引起的左心室（LV）收縮功能，此外研究人員發(fā)現(xiàn)，用NMN治療的大鼠表現(xiàn)出改善的心肌功能和減小的梗塞面積。

02阿爾茨海默癥

由于目前可用的藥物干預(yù)如美金剛胺或膽堿酯酶抑制劑加蘭他敏僅旨在提供對(duì)癥治療。此外，它們會(huì)引起厭食和心動(dòng)過緩等副作用，因此，NMN 可以發(fā)揮重要作用，因?yàn)樗苯俞槍?duì)這種疾病的病因。

03糖尿病

NMN 還顯示出用作治療糖尿病的藥物的潛力。胰島素抵抗是 2 型糖尿病的特征，其發(fā)生是由于氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)增強(qiáng)、脂質(zhì)代謝受損——所有這些都可以通過 NAD+ 得到改善。

04肥胖及相關(guān)并發(fā)癥

NMN 可以減少與年齡相關(guān)的體重增加。研究人員與對(duì)照組相比，在 12 個(gè)月的持續(xù)時(shí)間內(nèi)施用 100 和 300 mg/kg 劑量的 NMN 能夠分別將體重減輕 4% 和 9%，而不會(huì)影響生長和食欲。肥胖和糖尿病的病理學(xué)之間存在相互聯(lián)系。肥胖通過改變導(dǎo)致線粒體功能障礙的生化途徑對(duì)健康產(chǎn)生負(fù)面影響。

05老化

衰老是一種自然的人類現(xiàn)象，如前所述，由于胰腺、骨骼肌、肝臟、皮膚、脂肪組織和大腦等多個(gè)器官中 NAD+ 的消耗，其特征是線粒體的能量產(chǎn)生下調(diào)。除了線粒體功能下降外，衰老還與其他生物改變有關(guān)，如 DNA 損傷、認(rèn)知障礙、sirtuin 基因失活，這些都可以通過 NAD+ 恢復(fù)。補(bǔ)充 NMN 可增加肝臟 NAD+ 濃度以及修復(fù) DNA 損傷的 PARP1 活性。

NMN 可以在各種疾病狀態(tài)的治療中發(fā)揮重要作用，近年來的多次臨床試驗(yàn)也證明，NMN對(duì)受試者的生命體征、睡眠質(zhì)量和健康均無顯著影響，暫未發(fā)現(xiàn)任何副作用。

近年來，國內(nèi)NMN監(jiān)管不斷突破，2022年國家藥監(jiān)局公示了NMN作為化妝品新原料備案通過的信息，2023年NMN作為食品添加劑新品種正式獲得受理，NMN獲得市場(chǎng)廣泛關(guān)注。

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