谷胱甘肽 (GSH) 是一種三肽，含有半胱氨酸、谷氨酸和甘氨酸殘基，廣泛分布在每個細胞中。它是一種影響許多細胞功能的內源性抗氧化劑。

GSH 和幾種酶結合形成谷胱甘肽系統(tǒng)，該系統(tǒng)在生物體中活性氧和氮（分別為 ROS 和 RNS）的利用和調節(jié)中起著至關重要的作用。GSH 的細胞內水平通過直接攝取外源 GSH、從頭 GSH 合成和 GSH 氧化還原循環(huán)來維持。

在 GSH 氧化還原循環(huán)過程中，谷胱甘肽過氧化物酶 (GPx) 在過氧化氫 (H2O2) 或其他有機氫過氧化物的解毒過程中將 GSH 氧化為谷胱甘肽二硫化物 (GSSG)。氧化形式的 GSSG 可以通過谷胱甘肽還原酶 (GR) 轉化回 GSH。谷胱甘肽 S-轉移酶 (GST) 將 GSH 與外源性化合物結合產生無毒產物，從而影響它們的解毒作用。

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GSH 在中樞神經系統(tǒng)中發(fā)揮著許多關鍵功能，包括調節(jié)細胞分化和增殖、細胞凋亡、酶激活、細胞內金屬轉運、神經傳遞，以及在蛋白質合成過程中作為半胱氨酸的來源。

成年哺乳動物不同組織中 GSH 的濃度可能在 1 到 10 mM 之間變化。它在大腦中的含量很高，總 GSH 含量為 0.5–3.4 μmol/g。在哺乳動物中樞神經系統(tǒng) (CNS) 中，在皮層的神經膠質細胞中發(fā)現了最高濃度的 GSH。

大腦和其他組織共同使用 GSH 的合成途徑，包括下丘腦、紋狀體、脊髓、中腦、髓質、腦橋、海馬、小腦和大腦皮層，與其他大腦區(qū)域相比，視網膜的 GSH 吸收率最高。然而，通過 GSH 偶聯(lián)對化合物的解毒主要發(fā)生在腎臟和肝臟中，而不是在大腦中。

許多細胞類型和組織將 GSH 釋放到循環(huán)系統(tǒng)中，從而促進其在細胞之間的轉移。在 CNS 中，GSH 存在于細胞外液和腦脊液 (CSF) 中。GSH 約占總谷胱甘肽的 85%。包括大腦在內的幾個器官從血漿中吸收 GSH，或者通過載體介導的轉運直接攝取 GSH，或者通過 γGT 和二肽酶分解 GSH，然后轉運 Glu、Gly 和 Cys 氨基酸。

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在衰老過程中，GSH 在神經元防御由 ROS 和 RNS 等氧化劑引起的損傷方面發(fā)揮著至關重要的作用。

各種神經退行性疾病的特征是細胞 GSH 的耗竭，這可能是由于其對抗氧化應激和鈣離子失衡。

線粒體是 ROS 和 RNS 的重要來源。大約 10% 到 20% 的 GSH 包含在神經細胞和大多數其他組織的線粒體中。線粒體隔室比任何其他細胞隔室含有更多的 GSH，但線粒體不包含其生物合成所必需的酶。相反，線粒體使用特定的 GSH 轉運系統(tǒng)有效地從細胞質中導入 GSH。


GSH 的三肽結構表明其作為神經活性分子的潛在作用。它的所有三個氨基酸殘基都可以通過谷氨酸 (Glu) 受體干擾神經元信號傳導。Glu受體的喪失或功能不正常或腦谷胱甘肽水平的改變可導致神經精神癥狀或神經異常。由于 GSH 與天然受體激動劑 L-谷氨酸具有相似性，因此 GSH 的構象靈活性允許其通過其谷氨酰殘基與所有類別的 Glu 受體結合。在低濃度時，GSH 具有神經保護作用，但在高濃度時，GSH 可能通過其游離硫醇基團影響谷氨酸受體的氧化還原狀態(tài)。

在腦細胞中，谷胱甘肽的抗氧化功能在其防御氧化應激中起關鍵作用。

GSH 耗竭還對免疫系統(tǒng)的氧化還原穩(wěn)態(tài)、參與氧化和亞硝化應激的分子途徑、能量產生的控制以及不同細胞類型中的線粒體存活產生有害影響。神經元中的 GSH 失衡和/或缺乏與腦部疾病的發(fā)病機制有關，包括 AD、肌萎縮側索硬化癥 (ALS)、自閉癥、雙相情感障礙、亨廷頓病 (HD)、多發(fā)性硬化癥 (MS)、帕金森病 (PD)和精神分裂癥。

許多神經系統(tǒng)疾病與 ROS 生成和抗氧化系統(tǒng)活性之間的平衡受損有關，特別是 GSH。

因此，谷胱甘肽在神經系統(tǒng)疾病和神經退行性疾病的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用，并可作為診斷篩查這些疾病的生物標志物。

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衰老對抗氧化系統(tǒng)影響的生化研究強調了神經系統(tǒng)的 GSH 含量存在與年齡相關的變化。

衰老通常與中樞神經系統(tǒng)功能受損有關，這是由于神經元丟失并導致認知能力下降。自由基，特別是氧自由基，在與年齡相關的變化和幾種神經退行性疾病的發(fā)病機制中起重要作用。

研究人員發(fā)現它可以滅活 ROS 和 NOS，谷胱甘肽過氧化物酶可以解毒過氧化物，包括 H2O2以及膜脂氧化過程中產生的過氧化物。GSH 酶促氧化成二硫化物 GSSG 決定了過氧化物水平降低的程度。為了維持 GSH 和 GSSG 的細胞平衡，可以通過以 NADPH 作為輔因子的谷胱甘肽還原酶從 GSSG 再生 GSH。GSH 提供細胞中約 90% 的非蛋白質巰基，并維持細胞蛋白質的硫醇狀態(tài)。


最近對嚙齒動物的研究揭示了衰老對不同組織中 GSH 穩(wěn)態(tài)的影響。研究人員注意到所有測試組織中 GSH 水平隨著年齡的增長而降低，兩性個體的衰老都伴隨著 GSH 水平的下降。


大量數據表明，谷胱甘肽抗氧化系統(tǒng)的特定酶的遺傳特征及其在整個生命周期中對氧化和亞硝化應激的控制突出了它們可能參與確定正常衰老的命運，特別是在中樞神經系統(tǒng)中。因此，谷胱甘肽系統(tǒng)的研究仍將是未來幾十年大腦衰老生物學中最緊迫的研究領域之一。

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